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一年時(shí)間，對(duì)于開(kāi)發(fā)新藥的長(zhǎng)跑而言太過(guò)短暫，卻足以令身處買(mǎi)方市場(chǎng)的創(chuàng)業(yè)者們大起大落。當(dāng)2023 ASCO年會(huì)如期而至，Clovis首席執(zhí)行官Patrick Mahaffy或許會(huì)想起一年前的情景。

那次會(huì)議上，Patrick Mahaffy不遺余力地為Rubraca辯護(hù)，后者擬申報(bào)治療卵巢癌的新適應(yīng)癥面臨著FDA質(zhì)疑。采訪中，Patrick Mahaffy強(qiáng)調(diào)，Rubraca開(kāi)展的III期研究ATHENA-MONO數(shù)據(jù)沒(méi)有任何值得擔(dān)憂的問(wèn)題。這種勢(shì)在必得，還可追溯到2019年初。

【資料圖】

作為一度與Clovis相提并論的Biotech，Tesaro彼時(shí)剛被GSK以51億美元收購(gòu)。Patrick Mahaffy公開(kāi)回應(yīng)，Clovis歡迎任何“橄欖枝”以共同開(kāi)發(fā)Rubraca，問(wèn)題是沒(méi)人站出來(lái)。言外之意，倒有些埋怨行業(yè)“不識(shí)貨”。

但正是這款看似頗具潛力的PARPi，之后幾年里將Clovis的命運(yùn)牢牢捆綁。隨著市場(chǎng)開(kāi)拓緩慢，適應(yīng)癥被撤回，Clovis最終走向破產(chǎn)的結(jié)局。

Clovis未嘗沒(méi)做掙扎。只不過(guò)，申請(qǐng)破產(chǎn)的6個(gè)月后，F(xiàn)DA將微弱的希望之火吹滅。根據(jù)SEC披露的最新文件，F(xiàn)DA已在5月26日向Clovis發(fā)出CRL。簡(jiǎn)言之，批準(zhǔn)晚期卵巢癌患者的一線維持治療這項(xiàng)新適應(yīng)癥前，F(xiàn)DA仍想看到更多數(shù)據(jù)。

然而，此時(shí)Clovis的資產(chǎn)僅有3.19億美元，債務(wù)卻高達(dá)7.54億美元，手頭7500萬(wàn)美元的貸款，聊以應(yīng)付破產(chǎn)程序期間的運(yùn)營(yíng)開(kāi)支。Clovis時(shí)代的落幕了，其他Biotech會(huì)好嗎？

晚期卵巢癌患者的一線維持治療，曾被視作Clovis唯一商業(yè)化產(chǎn)品的反擊跳，擬定目標(biāo)審評(píng)日期原本在今年6月25日。眼下看來(lái)，這個(gè)節(jié)點(diǎn)已無(wú)甚意義，但一年前，市場(chǎng)尚抱有信心。

2022年3月，Clovis對(duì)外宣布，ATHENA-MONO單一療法組的積極頂線數(shù)據(jù)表明，作為維持治療的Rubraca達(dá)到主要終點(diǎn)，顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

ATHENA-MONO共納入538名患者，并進(jìn)行隨機(jī)分組。與安慰劑相比，Rubraca單藥治療將所有患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%，且無(wú)需考慮腫瘤生物標(biāo)志物狀態(tài)。接受Rubraca治療的患者在20.2個(gè)月內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而使用安慰劑人群則為9.2個(gè)月。

一項(xiàng)探索性的亞組分析中，Rubraca使同源重組缺陷（HRD）陰性患者的風(fēng)險(xiǎn)降低35%。那些服用Rubraca的病人沒(méi)有病情進(jìn)展的中位時(shí)間為12.1個(gè)月，安慰劑組為9.1個(gè)月。

ATHENA-MONO研究中HRD陰性患者PFS

單論這些數(shù)據(jù)，Rubraca與背靠MNC的PARPi放一起也有一戰(zhàn)之力。

首先，Rubraca比阿斯利康推出的Lynparza更有優(yōu)勢(shì)，后者已被FDA批準(zhǔn)用作一線維持性卵巢癌治療，但僅限于HRD患者。

而同GSK的Zejula相較，Rubraca也顯得更勝一籌。根據(jù)III期試驗(yàn)結(jié)果，Zejula把疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)在整體人群中降低38%，在HRD陰性患者中降低了32%——都不及ATHENA-MONO的數(shù)據(jù)。

雖然上述交叉試驗(yàn)比較因未能顧及更多控制變量而有失偏頗，市場(chǎng)仍愿意為此買(mǎi)單。消息公布后，Clovis的股價(jià)一度上漲超過(guò)50%。

基于該結(jié)果，Clovis去年第二季度向FDA提交一份補(bǔ)充性新藥申請(qǐng)，用于晚期卵巢癌患者的一線維持治療。可是，F(xiàn)DA卻要求更多的數(shù)據(jù)，尤其涉及總生存（OS）信號(hào)方面。FDA認(rèn)為，Rubraca和安慰劑的死亡風(fēng)險(xiǎn)大致相同，“數(shù)據(jù)仍然不成熟”，計(jì)算總生存率所需的死亡人數(shù)只發(fā)生了25%，而FDA設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)線是50%。

2022 ASCO年會(huì)上，Patrick Mahaffy透露，收集這些額外的數(shù)據(jù)可能還需要2年。并且，他援引2017年FDA腫瘤科主任Richard Pazdur參與撰寫(xiě)的關(guān)于卵巢癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的白皮書(shū)稱，“OS以外的終點(diǎn)……可以被用來(lái)進(jìn)行監(jiān)管決策”。

考慮到患者會(huì)繼續(xù)接受影響生存期的多種后期治療，一線治療中的藥物很難顯示出生存獲益。這意味著， 即使Clovis等待了2年，可能仍無(wú)法得到一個(gè)明確的OS數(shù)據(jù)。

大概部分出于上述因素，Clovis不顧FDA的警告，提交了新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)?？上В珻lovis的故事終究并沒(méi)有迎來(lái)華麗的轉(zhuǎn)折。

如果要論上市速度，Rubraca并不遜色多少。

2014年Lynparza上市，領(lǐng)跑全球PARPi市場(chǎng)。該項(xiàng)批準(zhǔn)被FDA稱贊為卵巢癌新型藥物中首款邁向“靶向、個(gè)性化”的里程碑。2年后，作為一家體量不算大的Biotech，Clovis憑借加速批準(zhǔn)，為Rubraca拿下“第二款PARPi”之名。

Rubraca的問(wèn)世，可謂Clovis股價(jià)第二波攀升起點(diǎn)。

此前，Clovis靠著Rociletinib（CO-1686）這款引進(jìn)的第三代EGFRi，一度與阿斯利康的奧希替尼（AZD9291）打得不可開(kāi)交。二者的開(kāi)發(fā)進(jìn)度和試驗(yàn)數(shù)據(jù)十分接近，這一時(shí)期的Clovis市值首次突破百億美元，直到2015年，F(xiàn)DA對(duì)奧希替尼放行卻質(zhì)疑Rociletinib的數(shù)據(jù)，Clovis股價(jià)轉(zhuǎn)而回落。

面對(duì)難以挽救的局面，Clovis從日后同被并稱為“PARPi雙子星”的Tesaro身上看到轉(zhuǎn)機(jī)。彼時(shí)，Tesaro公布Niraparib驚人的III期數(shù)據(jù)，Rubraca雖處于II期臨床，卻也令Clovis股價(jià)獲得近20%的漲幅。

Clovis迅速將重心轉(zhuǎn)移到從外部引進(jìn)的Rubraca上，并同樣對(duì)標(biāo)阿斯利康開(kāi)發(fā)的Lynparza，市值再度突破百億美元。

從單藥維持治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，到單藥治療攜帶BRCA突變卵巢癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌，Clovis以大約每2年新增一項(xiàng)適應(yīng)癥的速度，推進(jìn)Rubraca的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)。不過(guò)相較有MNC傍身的PARPi，Rubraca放量并不順利。

縱使采取類(lèi)似擴(kuò)張策略，Lynparza的一騎絕塵讓Rubraca難以望其項(xiàng)背。2015年至2017年，Lynparza分別賣(mài)出0.94億美元、2.18億美元和2.97億美元。頂著“第二款”名頭的Rubraca，并未給Lynparza造成實(shí)質(zhì)打擊，諸如GSK買(mǎi)來(lái)的Zejula這些后來(lái)者們向上突圍，連帶把Rubraca的份額一再擠壓。

三款PARPi銷(xiāo)售額對(duì)比

反觀Rubraca，其銷(xiāo)售額自2019年開(kāi)始就增長(zhǎng)乏力，2020年迎來(lái)1.64億美元峰值后快速下降。Clovis將之歸結(jié)為大流行的影響，可Lynparza去年的銷(xiāo)售額仍在26億美元以上。

Clovis的真正挑戰(zhàn)是，Rubraca不但未能提高原有市場(chǎng)的滲透率，還丟掉了本就為數(shù)不多的獲批適應(yīng)癥。2022年，先是EMA啟動(dòng)對(duì)Rubraca作為BRCA突變卵巢癌的三線治療藥物的審查，CHMP建議限制Rubraca的使用；后有FDA撤下該藥在美國(guó)獲批的同一適應(yīng)癥，并要求Rubraca作為復(fù)發(fā)性卵巢癌的二線維持治療適應(yīng)癥僅限于tBRCA突變患者。

在此背景下，Clovis把希望寄托到ATHENA-MONO，將Rubraca帶向晚期卵巢癌患者的一線維持治療。但是，F(xiàn)DA不放行，Clovis居高不下的研發(fā)成本和銷(xiāo)售費(fèi)用，就只能加速其自身財(cái)務(wù)狀況的惡性循環(huán)。

2022年下半年，左支右絀的Clovis走向“資本寒冬”中不少Biotech都走過(guò)的道路，裁員、賣(mài)身、貸款，最終無(wú)奈申請(qǐng)破產(chǎn)。

尚未獲批的靶向成纖維細(xì)胞活化蛋白放射治療候選藥物FAP-2286，被諾華以5000萬(wàn)美元預(yù)付款撿漏，盡管取得一些開(kāi)發(fā)和監(jiān)管里程碑、銷(xiāo)售里程碑后，諾華還需支付數(shù)億美元。而僅有的商業(yè)化產(chǎn)品Rubraca，也在今年4月作價(jià)1.35億美元，出售給Pharma& Schweiz GmbH。

上世紀(jì)90年代，發(fā)表在Science的研究提出，從果蠅中觀察到的“合成致死”理念可用作抗癌藥物開(kāi)發(fā)。PARPi便是首個(gè)被成藥驗(yàn)證的“合成致死”藥物類(lèi)型。

靶向PARP的理由在于，細(xì)胞每天都因受各種刺激產(chǎn)生大量DNA損傷，PARP則對(duì)關(guān)鍵的DNA受損進(jìn)行修復(fù)。只抑制PARP并不會(huì)擾亂修復(fù)過(guò)程，因?yàn)槿梭w還存在另一套修復(fù)工具BRCA1/2?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，一些腫瘤細(xì)胞發(fā)生BRCA1/2突變，此時(shí)PARPi的介入就會(huì)造成腫瘤細(xì)胞死亡。

PARPi給卵巢癌治療帶來(lái)歷史性的突破，并逐漸開(kāi)辟出新的賽道可能。2014年Lynparza問(wèn)世至今，全球獲批的PARPi共計(jì)6款，市場(chǎng)規(guī)模朝著30億美元以上持續(xù)增長(zhǎng)。

不過(guò)，PARPi被熱捧的背后，也存在著愈發(fā)難以忽視的安全性問(wèn)題。

Rubraca申請(qǐng)的晚期卵巢癌患者的一線維持治療受挫，一個(gè)很重要的原因，就是該藥在ARIEL4中表現(xiàn)出的副作用。ARIEL4是Rubraca獲批BRCA突變卵巢癌三線治療適應(yīng)癥的上市后研究，數(shù)據(jù)顯示，該藥與31.3%的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。這令FDA考慮取消該批準(zhǔn)。

其實(shí)不止Rubraca，2022年，Lynparza、Zejula等PARPi由于潛在增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的可能性，在FDA審查下，都被先后撤回放行的卵巢癌相關(guān)適應(yīng)癥。

研究指出，上述毒性問(wèn)題部分與市面PARPi的選擇性有關(guān)。已有大量報(bào)道證實(shí)，由于人體內(nèi)一些正常細(xì)胞也經(jīng)常處于快速增殖狀態(tài)，不可避免出現(xiàn)DNA損傷，PARPi給藥會(huì)出現(xiàn)血液毒性。另外，使用化療藥物后經(jīng)常導(dǎo)致DNA損傷，再與PARPi聯(lián)合，便可能導(dǎo)致血液毒性的疊加。

選擇更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)，例如開(kāi)發(fā)PARP1高選擇性的藥物，避免抑制PARP2，或許能避免現(xiàn)有藥物的貧血毒性。但此類(lèi)假設(shè)，大概與捉襟見(jiàn)肘的Biotech無(wú)緣。

當(dāng)資本市場(chǎng)從一個(gè)盲目樂(lè)觀的極端向另一個(gè)過(guò)度謹(jǐn)慎的極端偏移，MNC固然可以靠著家大業(yè)大、左右挪騰的優(yōu)勢(shì)或全身而退、或棄車(chē)保帥，但范圍受限的Biotech，卻難以再單憑“高風(fēng)險(xiǎn)換取高回報(bào)”的故事吸金續(xù)命。破產(chǎn)于Clovis而言或許是結(jié)束，但對(duì)一眾Biotech來(lái)說(shuō)，可能只是個(gè)開(kāi)始。

雪上加霜的是，除去資金上的籌措難題，監(jiān)管端在某些方面對(duì)Biotech似乎也不甚友好。近期，Pink Sheet的一篇文章揭示，制藥公司的規(guī)模越大，它們的NDA和BLA就越容易被通過(guò)。

2021至2023年4月FDA對(duì)各體量公司NDA/BLA決定占比

根據(jù)分析，從2021年到今年4月，F(xiàn)DA對(duì)近200份NDA和BLA的決定中，大型公司獲批率高達(dá)78%，中小型公司只有60%獲得批準(zhǔn)。與此相對(duì)，大型公司收到CRL的比例為20%，中小型公司的占比卻達(dá)到31%。

如今，F(xiàn)DA正在經(jīng)歷著新一輪改革，試圖采用趨嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)，以回應(yīng)30余年來(lái)加速批準(zhǔn)制度積攢的沉疴。如果MNC都難以再借助“捷徑”搶先占領(lǐng)市場(chǎng)，那么Biotech或許就更不易被FDA所信任。

Tesaro的PARPi雖然比Rubraca晚了數(shù)月獲批，商業(yè)化表現(xiàn)卻頗為不俗。2017年到2018年，Zejula分別創(chuàng)收1.09億美元、2.6億美元。盡管如此，Tesaro還是選擇“寄人籬下”。這是先見(jiàn)之明抑或無(wú)心插柳不重要，重要的是，Tesaro和Zejula都以某種方式活了下來(lái)。

5年過(guò)去，同屬昔日“PARPi雙子星”，淪落至破產(chǎn)、變賣(mài)寥寥家當(dāng)?shù)腃lovis，會(huì)不會(huì)想起它沖刺百億美元市值后全身而退的另一種可能？

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